Validering av en modell för motorisk funktion för barn med cerebral pares.
Utveckling av modell för motorisk funktion hos barn med cerebral pares (CP) har inte dokumenterats. Syftet med denna studie var att undersöka en modell av modell för motorisk funktion hos barn med CP och att tillämpa modellen för att konstruera grovmotoriska funktionskurvor för var och en av de 5 nivåerna i Gross Motor Function Classification System (GMFCS). Ett stratifierat urval av 586 barn med CP, 1 till 12 år gamla, som är bosatta i Ontario, Kanada, och som är kända för rehabiliteringscenter, deltog. Försökspersonerna klassificerades med hjälp av GMFCS, och modellen för motorisk funktion mättes med Gross Motor Function Measure (GMFM). Fyra modeller undersöktes för att konstruera kurvor som beskrev det olinjära sambandet mellan ålder och modell för motorisk funktion. Modellen där både gränsparametern (maximal GMFM-poäng) och hastighetsparametern (hastigheten med vilken den maximala GMFM-poängen närmar sig) varierar för varje GMFCS-nivå förklarade 83 % av variationen i GMFM-poäng.
Huntingtons sjukdom (HD) orsakas av en onormal expansion av CAG-repetitioner i genen som kodar för huntingtin. Utvecklingen av terapier för HD kräver preklinisk testning av läkemedel i djurmodeller som reproducerar den dysfunktion och regionalt specifika patologi som observerats vid HD. Vi har utvecklat en ny knock-in-modell av motor av HD med en chimär mus/humant exon 1 innehållande 140 CAG-repetitioner infogade i den murina huntingtin-genen. Dessa möss visade en ökad rörelseaktivitet och uppväxt vid 1 månads ålder, följt av hypoaktivitet vid 4 månader och gångavvikelser vid 1 år. Beteendesymtom föregick neuropatologiska anomalier, som blev intensiva och utbredda först vid 4 månaders ålder. Dessa bestod av nukleär färgning för huntingtin och huntingtin-innehållande kärn- och neuropilaggregat som först uppträdde i striatum, nucleus accumbens och lukttuberkel. Intressant nog får regioner med tidig patologi alla täta dopaminerga insatser, vilket stöder ackumulerande bevis för en roll av dopamin i HD-patologi.
Formantfrekvensdata rapporteras för svenska vokaler producerade både med fixerad och obunden underkäke. Mätningar gjordes vid den första glottalpulsen för att begränsa tolkningen av resultaten till icke-auditiva återkopplingsmekanismer. Resultaten indikerade att, trots fysiologiskt onaturliga käköppningar, kunde försökspersoner producera F-mönster inom variationsintervallen för de normala vokalerna. Resultaten förklaras av hypotesen att den "omedelbara" inlärningen av mycket okända uppgifter, såsom kompensatorisk artikulering av vokaler med fast underkäke, är möjlig eftersom normal talmotorisk programmering verkligen är "kompensatorisk" snarare än på grund av att antingen talare använder tidigare liknande erfarenheter eller åberopar speciell modell av motoriska mekanismer som skiljer sig från naturliga tal. Det vill säga, den fungerar i ett sammanhangskänsligt läge för att uppnå lyssnarorienterade mål. Eftersom "sammanhang" utgör en väsentligen oändlig klass av händelser måste programmeringen vara "kreativ" eller kunna hantera förhållanden som aldrig tidigare upplevts.
Den föreliggande studien föreslår en reproducerbar modell av experimentell degeneration av modell av motorneuroner hos råtta. Avulsion av ventrala rötter i den vuxna ländryggen transekterar modellen av motoraxoner vid rotutgången och leder till retrograd celldöd av 80 % av modellen av motorneuroner 2 veckor senare; detta resultat följer en serie retrograda förändringar, inklusive kromatolys, förlust av transmitterfenotyp och ackumulering av fosforylerade neurofilament i perikarya. Gliaceller rekryterade vid platsen för retrograd skada uttrycker både mikrogliaspecifika epitoper (som exemplifieras av OX-42-immunreaktivitet) och makrofagspecifika markörer (t.ex. ED-1-immunreaktivitet). Makrofagspecifika markörer blir särskilt intensiva 7 dagar efter axotomi och ger ytterligare bevis på aktiv fagocytos av skadade neuroner. Ventral rotavulsion är en mycket användbar modell för att bedöma mekanismer för motorneurondöd och testa förmågan hos trofiska faktorer och andra medel att bevara fenotypen och främja överlevnaden.
Betydande bevis har fastställt att lillhjärnan spelar en viktig roll i genereringen av rörelser. En viktig aspekt av motoreffekt är dess timing i förhållande till yttre stimuli eller till andra komponenter i en rörelse. Tidigare studier tyder på att lillhjärnan spelar en roll i tidpunkten för rörelser. Här beskriver vi en neural nätverksmodell baserad på den synaptiska organisationen av lillhjärnan som kan generera tidsinställda svar i intervallet från tiotals millisekunder till sekunder. I motsats till tidigare modeller, kommer tidskodning fram från dynamiken i cerebellära kretsar och beror varken på ledningsfördröjningar, arrayer av element med olika tidskonstanter eller populationer av element som oscillerar vid olika frekvenser. Istället extraheras tid från den momentana granulcellpopulationsvektorn. Delmängden av aktiva granulceller är tidsvarierande på grund av negativ återkoppling av granulat-Golgi-granulceller.
Spinal muskelatrofi (SMA) orsakas av homozygot mutation eller deletion av SMN1-genen som kodar för överlevnad av motorneuronprotein (SMN), vilket resulterar i selektiv förlust av alfamotorneuroner. Människor har vanligtvis en eller flera kopior av SMN2-genen, vars kodande region är nästan identisk med SMN1, förutom att en punktmutation orsakar splitsning av exon 7 och produktion av ett i stort sett icke-funktionellt SMNDelta7-protein. Utvecklingen av läkemedel som mildrar avvikande SMN2-skarvning är ett attraktivt terapeutiskt tillvägagångssätt för SMA. En antisensoligonukleotid för sterisk blockering (AO) har nyligen utvecklats som blockerade ett introniskt splitsningsundertryckande element och förbättrade SMN2 exon 7-inkluderingen i SMA-patientfibroblaster. Här visar vi att periodisk intracerebroventrikulär (ICV) leverans av denna AO resulterade i ökat SMN-uttryck i hjärnan och ryggmärgen till så mycket som 50% av nivån hos friska kullsyskon. Realtids-PCR av SMN2-transkript bekräftade den AO-medierade ökningen av SMN i full längd.
En linjär modell av timing och felkorrigeringar konstruerades som syftar till en förklaring av de mekanismer som ligger bakom en individs prestation i ett experimentellt paradigm, där uppgiften är att synkronisera en sekvens av motoriska handlingar till en sekvens av stimuli. Modellen består av två felkorrigerande mekanismer: (1) korrigeringar av period (inverterad frekvens) av sekvensen av svar; (2) korrigeringar av fasförskjutning av den sekvensen (synkroniseringsfel). I denna artikel analyseras inverkan av de fysiologiskt motiverade modellvariablerna och initiala förhållanden på steady-state-svarssekvensen samt stabiliteten i modellens prestanda. Modellen är stabil för felkorrigeringsvinster i intervallet 0 till 2. Jämförelse med kända empiriska data stödjer antagandet att rimliga värden är mindre än 1. Vidare introduceras ett alternativ till den grundläggande linjära modellen där den möjliga karaktären av processen för subjektivt förvärv av synkroniseringsfelet diskuteras.
En sluten-loop timing-modell föreslås som står för flera fenomen som observeras i uppgifter som kräver produktion av en sekvens av motoriska handlingar synkront med en sekvens av stimuli. I motsats till de tidigare modellerna särskiljs variabler tillgängliga för det centrala nervsystemet hos en patient (interna variabler) och externt mätbara variabler, och flera fysiologiskt motiverade interna variabler ingår. Modellen förutsätter förekomsten av (a) en intern tidhållare som producerar ett referensintervall som används i en motorstyrenhet för timing av nästa motorkommando; (b) en inneboende (subjektiv) synkroni som förlitar sig på viss a posteriori (feedback) information om den redan utförda starten av den motoriska handlingen. En tvåvägs felkorrigerande mekanism antas: (1) period (inverterad frekvens) korrigeringar — referensintervallet (perioden) ställs in i början av uppgiften enligt interstimulus-debutintervallet (s) och korrigeras senare för olika .
Bränsleoptimerare är beslutsmodeller (mjukvaruprodukter) som alltmer erkänns som effektiva bränslehanteringsverktyg av amerikanska lastbilsföretag. Med hjälp av de senaste prisuppgifterna för varje lastbilsstopp beräknar dessa modeller det optimala tankningsschemat för varje rutt som indikerar: (i) vilket/vilka lastbilsstopp som ska användas och (ii) hur mycket bränsle som ska köpas vid det valda lastbilsstoppet ( s) för att minimera tankningskostnaden. I nuvarande form minimerar dessa modeller dock endast bränslekostnaden, och ignorerar eller underskattar andra kostnader som påverkas av modellernas beslutsvariabler. På grundval av intervjuerna med transportörschefer, lastbilschaufförer och bränsleoptimeringsleverantörer, föreslår denna artikel en omfattande modell för bränsleoptimering av motorfordon som tar hänsyn till alla kostnader som påverkas av modellens beslutsvariabler. Simuleringsresultat innebär att den föreslagna modellen inte bara ger lägre fordonsdriftskostnader än kommersiella bränsleoptimerare, utan också ger lösningar som är mer önskvärda ur förarens synvinkel.
Intraspinal transplantation av mänskliga neurala stamceller representerar ett lovande tillvägagångssätt för att främja återhämtning av funktion efter ryggradstrauma. En sådan behandling kan tjäna till att: I) tillhandahålla trofiskt stöd för att förbättra överlevnaden av värdneuroner; II) förbättra den strukturella integriteten hos ryggradsparenkymet genom att minska syringomyeli och ärrbildning i traumaskadade regioner; och III) tillhandahåller neuronala populationer för att potentiellt bilda reläer med värdaxoner, segmentella interneuroner och/eller a-motoneuroner. Här karakteriserade vi effekten av intraspinal transplantation av mänskliga fetala ryggmärgsstamceller (HSSC) av klinisk kvalitet på återhämtningen av neurologisk funktion i en råttmodell av akut ländryggskompressionsskada (L3). Tre månader gamla Sprague-Dawley honråttor fick L3 ryggradskompressionsskada. Tre dagar efter skada randomiserades djuren och fick intraspinala injektioner av antingen HSSC, endast media eller inga injektioner. Alla djur immunsupprimerades med takrolimus, mykofenolatmofetil och metylprednisolonacetat från dagen för celltransplantation och överlevde i åtta veckor.
Vi har tidigare visat att administrering av quercetin efter ryggmärgsskada i en råttmodell inducerade betydande återhämtning av motorisk funktion. I samma modell för ryggmärgskompressionsskada har vi nu korrelerat behandlingslängden med i vilken utsträckning motorisk funktion återställs. METODER: Sjuttiofyra Wistar-hanråttor tilldelades åtta experimentella grupper. Mid-thoracal ryggmärgsskada orsakades hos djuren i sju grupper. Quercetin administrerades intraperitonealt i individuella doser om 25 mikromol kg(-1). Behandlingsstart var 1 timme efter skadan. Behandlingslängden varierade från en enstaka injektion till 10 dagar, med injektionsfrekvenser på två eller tre gånger dagligen. BBB (Basso, Beattie och Bresnahan) poäng erhölls och vävnadskonservering på platsen för skadan analyserades. RESULTAT: Inget av de obehandlade kontrolldjuren återhämtade sig tillräckligt med motorisk funktion för att kunna gå. När quercetin administrerades två gånger dagligen under en period av antingen 3 eller 10 dagar, återfann cirka 50 % av djuren tillräcklig motorisk funktion för att kunna gå.
Steady-state-analys utförs på den kinetiska modellen för switchkomplexet av flagellmotorn av Halobacterium salinarum (Nutsch et al. [16]). Existensen och det unika hos ett positivt stabilt tillstånd av systemet har fastställts och det demonstreras varför det stabila tillståndet är centrerat kring den kompetenta fasen, ett tillstånd av motorn där den kan svara på ljusstimuli. Det demonstreras också varför steady-state skiftar till den refraktära fasen när steady-state-värdet för responsregulatorn CheYP ökar. Detta arbete är en aspekt av modellering inom systembiologi där de matematiska egenskaperna hos en modell fastställs.
Hela spektrumet av orsaksfaktorer vid amyotrofisk lateralskleros (ALS) är fortfarande svårfångade, men oxidativ stress anses vara en bidragande faktor. Mutationer i Cu/Zn-superoxiddismutas 1 (SOD-1), associerade med familjär ALS, främjar omfattande oxidativ skada. Möss som uttrycker G93A mutanta humana SOD-1 möss uppvisar flera patologiska förändringar som är karakteristiska för ALS och är därför användbara för terapeutisk utveckling. Kosttillskott med S-adenosylmetionin (SAM) har gett flera neuroprotektiva effekter i musmodeller av åldersrelaterad kognitiv patologi. Vi undersökte här om SAM-tillskott kunde påverka förloppet av motorneuronpatologi hos möss som uttrycker mutant human SOD-SAM fördröjd sjukdomsdebut med 2–3 veckor. SAM försenade också kännetecken för neurodegeneration hos dessa möss och i ALS, inklusive förhindrande av förlust av motorneuroner och reducering av glios, SOD-1-aggregation, protein.
Elektromyografiska analyser av pre-symptomatisk motorenhetsförlust i den transgena SOD1-musmodellen av amyotrofisk lateral skleros (ALS) har gett motsägelsefulla fynd vad gäller debut och tidsförlopp. Vi registrerade bakbenets muskel- och motorenhets isometriska krafter för att bestämma motorenhetens antal och storlek under hela livslängden för mössen. Antalet motoriska enheter i fast-twitch tibialis anterior, extensor digitorum longus och mediala gastrocnemius-muskler minskade från 40 dagars ålder, 50 dagar innan rapporterade uppenbara symtom och motoneuronförlust. Antalet motoriska enheter sjönk efter uppenbara symtom i den långsamma soleusmuskeln. Muskelkrafterna minskade parallellt med antalet motoriska enheter, vilket tyder på liten eller ingen funktionell kompensation genom groning. Tidig muskelspecifik nedgång berodde på selektiv preferenssårbarhet hos stora, snabba motoriska enheter, innerverade av stora motoneuroner. Stora motoneuroner är därför de mest sårbara vid ALS med döende före uppenbara symtom. Vi drar slutsatsen att storleken på motoneuroner, deras axoner och deras motorenhetsstorlek är viktiga.
Urininkontinens är ett försvagande tillstånd som främst drabbar äldre individer. En viktig mekanism är resultatet av kronisk denervering av den tvärstrimmiga urethrale sfinktern med tillhörande fibros. Författarna undersökte ödet för muskelprekursorceller (MPC) injicerade i en modell av tvärstrimmig urethral sfinkterskada som reproducerar de histopatologiska förändringarna av sfinkterinsufficiens. Den tvärstrimmiga urethralsfinktern hos äldre hanråttor skadades av elektrokoagulering. MPC isolerades från extremitetsmyofiberexplantat, infekterades med ett adenovirus som bar transgenen som kodar för beta-galaktosidas och injicerades i sfinktern på samma djur 37 dagar efter skadan. Djuren dödades 5 och 30 dagar efter injektionen för bedömning av sfinkterfunktionen och bildandet av motoriska enheter. Elektrokoagulation resulterade i en irreversibel förstörelse av både sfinkteriska myofiber och nervändar, med en funktionell oförmåga hos den skadade sfinktern att upprätthålla en ökning av blåstrycket; atrofi och fibros utvecklades efter 1 månad.
Barndomens motorneuronsjukdom spinal muskelatrofi (SMA) är ett resultat av minskat uttryck av genen för överlevnadsmotorneuron (SMN). Tidigare studier med in vitro-modellsystem och lägre organismer har föreslagit att låga nivåer av Smn-protein stör prenatala utvecklingsprocesser i lägre motoriska neuroner, vilket påverkar neuronal utväxt, axonförgrening och neuromuskulär anslutning. I vilken utsträckning dessa utvecklingsvägar bidrar till selektiv sårbarhet och patologi i det neuromuskulära systemet hos däggdjur in vivo är fortfarande oklart. Här har vi undersökt den presymptomatiska utvecklingen av neuromuskulär anslutning i differentiellt sårbara motorneuronpopulationer i Smn(-/-); SMN2-möss, en modell av svår SMA. Vi visar att reducerade Smn-nivåer inte har någon detekterbar effekt på morfologiska korrelat av presymptomatisk utveckling i varken sårbara eller stabila motoriska enheter, vilket indikerar att onormala presymptomatiska utvecklingsprocesser sannolikt inte är en förutsättning för efterföljande patologiska förändringar.
Den primära hypotesen för denna studie var att det motoriska hostmönstret produceras, åtminstone delvis, av det medullära respiratoriska neuronala nätverket som svar på input från "hosta" och lungsträckreceptorreläneuroner i nucleus tractus solitarii. Datorsimuleringar av en distribuerad nätverksmodell med föreslagna anslutningar från nucleus tractus solitarii till ventrolaterala medullära andningsneuroner producerade hostliknande inspiratoriska och expiratoriska motoriska mönster. Förutspådda svar av olika "typer" av neuroner (I-DRIVER, I-AUG, I-DEC, E-AUG och E-DEC) härledda från simuleringarna testades in vivo. Parallella och sekventiella svar av funktionellt karakteriserade andningsmodulerade neuroner övervakades under fiktiv hosta hos decerebrata, förlamade, ventilerade katter. Hostliknande mönster i freniska och lumbala nerver framkallades genom mekanisk stimulering av den intratorakala luftstrupen. Förändrade urladdningsmönster mättes i de flesta typer av andningsneuroner under fiktiv hosta.
Den autosomala recessiva mutationen mnd2 resulterar i tidig debut av motorneuronsjukdom med snabbt progressiv förlamning, allvarlig muskelförtvining, regression av tymus och mjälte och död före 40 dagars ålder. mnd2 har kartlagts till muskromosom 6 med genordningen: centromere-Tcrb-Ly-2-Sftp-3-D6Mit4-mnd2-D6Mit6, D6Mit9-D6Rck132-Raf-1, D6Mit11-D6Mit12-D6Mit14. mnd2 är beläget inom en konserverad kopplingsgrupp med homologer på human kromosom 2p12-p13. Spinala motorneuroner hos homozygota drabbade djur är svullna och färgas svagt, och elektromyografi avslöjade spontan aktivitet som är karakteristisk för muskeldenervering. Myelinfärgning var normal i hela neuraxis. De kliniska observationerna överensstämmer med en primär abnormitet i lägre motorneuronfunktion. Denna nya djurmodell kommer att vara av värde för identifiering av en genetisk defekt som är ansvarig för motorneuronsjukdom och för utvärdering av nya terapier.
Parkinsons sjukdom (PD) är en vanlig neurodegenerativ sjukdom som uppvisar motoriska dysfunktioner, såsom tremor, akinesi och stelhet. I den aktuella studien undersökte vi om simtest kunde användas som en av beteendeövervakningsteknikerna för att studera motorisk funktionsnedsättning i 1-metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP)-inducerad parkinsonism i två musstammar, Balb/c och C57BL/6. Möss behandlades med olika doser av MPTP (10, 20 och 30 mg/kg, två gånger, 16 timmars mellanrum) och utsattes för simtest på den tredje dagen av den första MPTP-injektionen. MPTP-inducerad tremor övervakades efter 30 minuter, och utvecklad akinesi och stelhet studerades 3 timmar efter den andra MPTP-behandlingen. Medan tremor och akinesi producerade var dosberoende och intensiteten av tremor var jämförbar i de två studerade mössstammarna, var det senare svaret i C57BL/6 signifikant lägre än det som observerades i Balb/c. Stelheten uppvisad i Balb/c-möss var dosberoende, men inte i C57BL/6.
Olika bevis tyder på att amyotrofisk lateralskleros (ALS) selektivt påverkar motorneuronens funktion, men elektrofysiologiska förändringar av enskilda motorneuroner i ALS återstår att dokumentera. I föreliggande arbete har excitabiliteten hos motorneuroner testats i en transgen musmodell av en familjär form av ALS, associerad med en mutation i Cu,Zn-superoxiddismutas (Gly 93→Ala). Patch-clamp-inspelningar av membranpotential i transgena möss motorneuroner visade att de skjuter med ökad frekvens och kortare varaktighet jämfört med motorneuroner från kontrollmöss. De passiva membranegenskaperna hos dessa neuroner var dock likvärdiga. Sådana resultat tyder på att en förändrad motorneuron-excitabilitet åtföljer en ALS-associerad mutation och som kan bidra till patogenesen av sjukdomen.
Cellersättningsterapi har föreslagits allmänt som en behandling för flera sjukdomar inklusive motorneuronsjukdom. En mängd olika donatorceller har testats för behandling inklusive isolerade preparat från benmärg och embryonal ryggmärg. En annan cellkälla, Sertoli-celler, har framgångsrikt använts i modeller för diabetes, Parkinsons sjukdom och Huntingtons sjukdom. Dessa cellers förmåga att utsöndra cytoprotektiva proteiner och deras roll som "sköterskeceller" som stödjer funktionen hos andra celltyper i testiklarna tyder på deras potentiella användning som neuroprotektiva celler. Den aktuella studien undersöker förmågan hos Sertoli-celler som injiceras i parenkymet i ryggmärgen att skydda motorneuroner i en musmodell för amyotrofisk lateralskleros. Sjuttio transgena möss som uttryckte det muterade (G93A) humana Cu-Zn-superoxiddismutaset (SOD1) fick en ensidig ryggradsinjektion av Sertoli-berikade testikelceller i det ventrala hornet L4-L5 (1×105 celler totalt) innan de kliniska symtomen började .
En nyutvecklad bakteriell artificiell kromosom-transgen musmodell (BACHD) reproducerar fenotypiska egenskaper hos HD inklusive övervägande neuropil-associerad proteinaggregation och progressiv motorisk dysfunktion med selektiv neurodegenerativ patologi. Motorisk dysfunktion har visat sig föregå neuropatologi hos BACHD-möss. Vi undersökte därför utvecklingen av synaptisk patologi i pyramidala celler och interneuroner i den ytliga motoriska cortexen hos BACHD-möss. Helcells-patch clamp-inspelningar utfördes på lager 2/3 primära motoriska kortikala pyramidala celler och parvalbumin-interneuroner från BACHD-möss vid 3 månader, när mössen börjar uppvisa mild motorisk dysfunktion, och vid 6 månader, när den motoriska dysfunktionen är allvarligare .
Motorneurondegenerationsmutationen (Mnd) orsakar en sent inträdande, progressiv degenerering av övre och nedre motorneuroner hos möss. Efter att ha etablerat genetiska och miljömässiga förhållanden som skiljer fenotyperna av Mnd/Mnd från +/Mnd-möss, kartlades Mnd till proximal Chr 8, med användning av endogena retrovirus som markörer. Kartplatsen bekräftades med ytterligare länkade polymorfa markörer. De utkorsande/interkorsande parningarna med stammen AKR/J, som användes för att följa segregeringen av de retrovirala markörerna med avseende på Mnd, avslöjade också förekomsten av en tidseffekt. Ungefär en fjärdedel av de drabbade Mnd/Mnd F2-avkommorna visade accelererad sjukdom. Mnd-musmodellen bör möjliggöra studier av mekanismer som påverkar uppkomsten och progressionen av specifik neuronal degeneration i både djurs och mänskliga neurologiska sjukdomar.
Att etablera mänskliga cellmodeller av spinal muskelatrofi (SMA) för att efterlikna motorneuronspecifika fenotyper är nyckeln till att förstå patogenesen av denna förödande sjukdom. Här utvecklade vi en nära representativ cellmodell av SMA genom att slå ner den sjukdomsbestämmande genen, överlevnadsmotorneuron (SMN), i mänskliga embryonala stamceller (hESCs). Vår studie med denna cellmodell visade att nedbrytning av SMN inte stör neural induktion eller den initiala specifikationen av spinala motorneuroner. Noterbart var den axonala utväxten av spinala motorneuroner signifikant försämrad och dessa sjukdomshärmande neuroner degenererades därefter. Dessutom orsakades dessa sjukdomsfenotyper av SMN-fullängds (SMN-FL) men inte SMN-Delta 7 (saknar exon 7) knockdown, och var specifika för spinala motorneuroner. Att återställa uttrycket av SMN-FL förbättrade fullständigt alla sjukdomsfenotyper, inklusive specifika axonala defekter och motorneuronförlust. Slutligen ledde nedbrytningen av SMN-FL till överdriven mitokondriell oxidativ stress.
